Gegen den Willen seines Vaters erhielt Friedrich Unterricht in Latein, Literatur und Flötenspiel, was wiederholt gewaltsame Reaktionen des Königs hervorrief. Der Konflikt verschärfte sich seit 1729 durch seine enge Beziehung zu Hans Hermann von Katte (1704–1730). Im Kontext der Heiratspläne des Königs plante Friedrich gemeinsam mit ihm 1730 die Flucht nach England, wurden jedoch nach einem Fluchtversuch bei Steinfurt gefasst, der Fahnenflucht beschuldigt und in der Festung Küstrin inhaftiert. 

Wie bereits bekannt, wurden beide inhaftiert und entgegen der Bitten der Berater und Minister des Königs, wegen Hochverrats angeklagt. Erst eine Intervention Kaiser Karls VI. bewirkte die Aufhebung des Todesurteils gegen Friedrich, nicht aber die gegen Katte. Während der Haft verlor er vorübergehend seinen Rang und Status. 1732 kam es zu einer offiziellen Aussöhnung mit dem Vater: Friedrich wurde rehabilitiert, wieder in die Armee aufgenommen und zum Inhaber des Regiments zu Fuß von der Goltz ernannt, das fortan den Namen Regiment Kronprinz (IR 16) trug. 

Auf väterlichen Wunsch hin heiratete er 1733 Prinzessin Elisabeth Christine von Braunschweig-Wolfenbüttel-Bevern (1715–1797), eine Nichte der Kaiserin Elisabeth Christine, Gemahlin Kaiser Karls VI. (1685–1740). Die Ehe blieb kinderlos. Ab 1740 lebten die Eheleute getrennt. Die Jahre bis zu seiner Thronbesteigung 1740 verbrachte Friedrich im Militärdienst in Neuruppin, dem Standort seines Regiments, und residierte ab 1736 auf Schloss Rheinsberg am Grienericksee. 

Nach dem Tod seines Vaters am 31. Mai 1740 bestieg Friedrich als König den Thron. Mit seinem Regierungsantritt setzte eine vorsichtige Reformpolitik im Sinne der Aufklärung ein. Bereits kurz nach seinem Regierungsantritt schränkte er die Anwendung der Folter stark ein und schaffte sie 1754 vollständig ab – aus der Überzeugung heraus, dass sie ein ungeeignetes Mittel der Wahrheitsfindung sei. 

Religionspolitisch führte er die bereits bestehende Praxis relativer Toleranz fort, zusammengefasst in der Formel, jeder solle nach seiner Façon selig werden. Zugleich blieb die Politik gegenüber Juden restriktiv. Wirtschaftlich förderte er gezielt neue Industrien, etwa die Seidenproduktion, um die wirtschaftliche Eigenständigkeit Preußens zu stärken. 

Im Bereich der Öffentlichkeit lockerte er die Zensur für nichtpolitische Schriften und ermöglichte begrenzte Pressefreiheit, während politische Inhalte weiterhin kontrolliert wurden. Zugleich verstand er sich als zugänglicher Herrscher und suchte direkten Kontakt zu seinen Untertanen, wobei er insbesondere obrigkeitliche Willkür einzudämmen versuchte. Frühe Begegnungen mit Gelehrten wie Voltaire unterstreichen seinen Anspruch als aufgeklärter Monarch. 

Sechs Monate nach seiner Thronbesteigung begann Friedrich II. am 16. Dezember 1740 den Ersten Schlesischen Krieg. Anlass war die Thronfolgekrise nach dem Tod Kaiser Karls VI. (1685–1740, König von Spanien seit 1703, Kaiser seit 1711) und der Regierungsübernahme seiner Tochter Erzherzogin Maria Theresia (1717–1780) in den habsburgischen Erblanden gemäß der Pragmatischen Sanktion vom 19. April 1719. Friedrich nutzte die unklare politische Situation für den Einfall in Schlesien und sicherte sich nach militärischen Erfolgen im Frieden von Breslau vom 11. Juni 1742 den Besitz der reichen Provinz. Der Konflikt weitete sich allerdings zum Österreichischen Erbfolgekrieg zwischen 1740 und 1748 aus. 

Als sich die militärische Lage zugunsten Österreichs zu wenden begann, griff Friedrich 1744 erneut ein und eröffnete den Zweiten Schlesischen Krieg. Trotz anfänglicher Rückschläge konnte er sich behaupten und im Frieden von Dresden vom 25. Dezember 1745 den Besitz Schlesiens endgültig bestätigen lassen, was zugleich seinen Ruf als opportunistischer Bündnispolitiker festigte. 

Neben diesen Konflikten erwarb Preußen 1744 durch Erbfall Ostfriesland, nachdem dessen letzter Fürst ohne Nachkommen verstorben war.

Nach der von Wenzel Anton von Kaunitz-Rietberg (1711–1794) betriebenen Umkehr der Allianzen begann Friedrich II. 1756 mit einem Präventivschlag den Siebenjährigen Krieg, um dem drohenden Angriff einer breiten Koalition zuvorzukommen. Er marschierte in das reiche Kurfürstentum Sachsen ein, dass in Folge zum Aufmarschgebiet der preußischen Armee und ihrer Gegner wurde. Als Feldherr errang er bedeutende Siege (u. a. bei Roßbach und bei Leuthen 1757), erlitt jedoch auch schwere Niederlagen, etwa bei Kunersdorf (1759), die Preußen an den Rand des Zusammenbruchs brachten. 

Die militärische und finanzielle Lage blieb bis 1761 kritisch. Die entscheidende Wende trat erst 1762 mit dem Tod der russischen Kaiserin Elisabeth Petrowna (1709–1762) und der Thronbesteigung ihres Nachfolgers Peters III. Fjodorowitsch (1728–1762, reg. 1762) ein. Der Kaiser, ein großer Bewunderer des Königs und alles Preußischen, beendete den Krieg, wodurch die gegnerische Koalition zerbrach. 

Im Frieden von Hubertusburg vom 15. Februar 1763 wurde der Status quo bestätigt; Preußen behauptete sich als europäische Großmacht. Ab dieser Zeit taucht sein Beiname der Große auf, der nach seinem Tod zu einer festen Bezeichnung wurde. Die Kriegsjahre, angefüllt von körperlichen Strapazen, einer daraus resultierender, sich verschlechternder Gesundheit, der Verlust seiner Mutter und Lieblingsschwester führten zu seinem abgeklärten Regierungsstil, der von Zynismus und Härte gegenüber seinem Umfeld geprägt war. 

Nach 1763 widmete sich Friedrich verstärkt inneren Reformen. Er förderte die Rechtsentwicklung (u. a. die Vorbereitung des Allgemeinen Landrechts), unterstützte gezielt Landwirtschaft und Binnenkolonisation sowie die Kultivierung neuer Nutzpflanzen wie der Kartoffel. Zudem ließ er die Infrastruktur ausbauen, neue Siedlungen anlegen und gründete wirtschaftliche Einrichtungen wie die Berliner Porzellanmanufaktur. Sozialpolitische Reformen, etwa die Einschränkung der Leibeigenschaft, blieben hingegen auf die königlichen Domänen begrenzt. Das Bildungswesen wurde ausgebaut, litt jedoch weiterhin unter strukturellen Defiziten, insbesondere in der Lehrerausbildung. 

Außenpolitisch orientierte sich der König nach dem Ende des Krieges vor allem an einem Bündnis mit Russland, das über zwei Jahrzehnte die Grundlage seiner Politik bildete. Im Rahmen der Ersten Teilung Polens 1772 sicherte sich Preußen weitere territoriale Gewinne und eine strategisch wichtige Landverbindung. Mit der Annexion Westpreußens, nannte er sich ab diesem Zeitpunkt König von Preußen. Im Bayerischen Erbfolgekrieg von 1778/79 verhinderte er eine weitere Machtverschiebung zugunsten Österreichs. Zur Sicherung des Gleichgewichts im Reich initiierte er 1785 den protestantisch dominierten Fürstenbund, der bis 1791 bestand. 

Die in der Öffentlichkeit zur Schau getragene Schlichtheit, ja Nachlässigkeit in seinem äußerlichen Auftreten, darf als bewusste Inszenierung verstanden werden. 

Wie schon sein Vater, der die Uniform als ständige Kleidung eines Monarchen europaweit salonfähig gemacht hatte, trug er meist den einfachen Waffenrock einer Interimsuniform eines Obersten seines Bataillons Leibgarde (IR 15,I), ergänzt durch den gestickten Bruststern des Schwarzen Adlerorden. 

Als Schriftsteller verfasste er zahlreiche, überwiegend französischsprachige Werke, darunter den Antimachiavell (1740), in dem er politische Grundsätze der Aufklärung formulierte und zugleich machtpolitisches Handeln rechtfertigte. In historischen Schriften und Memoiren deutete er die Entwicklung Preußens aus seiner Perspektive. Seine kritische Haltung gegenüber der zeitgenössischen deutschen Literatur stieß auf deutlichen Widerspruch. 

Kulturell zeigte sich Friedrich vielseitig interessiert: Er initiierte zusammen mit befreundeten Architekten, Künstlern, Philosophen und Kunstgelehrten einen besonderen Stil, das sogenannte friderizianische Rokoko. Er entwickelte eine enorme Baupolitik in seinem Königreich und initiierte bedeutende Bauprojekte wie den Umbau von Schloss Potsdam und Charlottenburg, die Oper Unter den Linden, Schloss Sanssouci und das Neue Palais. Er legte umfangreiche Kunstsammlungen an. Zugleich war er ein engagierter Musiker, spielte Querflöte, komponierte und förderte das Hofmusikleben. 

Auch der Freimaurerei stand er nahe: Bereits als Kronprinz aufgenommen, unterstützte er nach 1740 deren Ausbreitung in Preußen, ohne sich dauerhaft institutionell zu binden. 

Am 17. August 1786 starb Friedrich II. um 4:00 Uhr morgens auf Schloss Sanssouci in seinem Lehnsessel. Entgegen seiner Verfügung ließ ihn sein Neffe und Nachfolger Friedrich Wilhelm II. (1744–1797) in einem schmucklosen Metallsarkophag an der Seite seines Vaters in der Gruft des Königlichen Monuments der Garnisonkirche zu Potsdam beisetzen. 

Friedrich II. gilt als zentraler Vertreter des aufgeklärten Absolutismus und verstand sich selbst als erster Diener des Staates. Seine Herrschaft war innenpolitisch durch Reformen geprägt, darunter die Abschaffung der Folter sowie der Ausbau des Bildungswesens. 

Die gegen Österreich geführten Schlesischen Kriege begründeten den sogenannten Deutschen Dualismus. Spätestens nach dem Siebenjährigen Krieg etablierte sich Preußen als fünfte Großmacht neben Frankreich, Großbritannien, Österreich und Russland. Mit der Beteiligung an der Ersten Teilung Polens und dem Erwerb Westpreußens festigte Friedrich diese Stellung weiter. Insgesamt verband seine Politik innenpolitische Konsolidierung mit einer auf machtpolitischem Gleichgewicht und territorialer Expansion ausgerichteten Außenpolitik.

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